Biokimia Pembekuan Darah / Mekanisme Koagulasi

Ketika darah ditumpahkan atau keluar dari  tubuh, ia kehilangan fluiditas dalam beberapa menit dan set menjadi jelly semipadat disebut gumpalan. Fenomena pembentukan bekuan disebut sebagai koagulasi atau penggumpalan blood. Pembekuan secara bertahap mengumpal dan memisahkan cairan keluar, yang disebut serum. Pembekuan darah adalah sifat plasma, sel darah merah, sel darah putih, yang tidak secara langsung ambil bagian dalam proses pembekuan namun terperangkap dalam jerat bekuan darah (serat fibrin). Trombosit darah memainkan peran penting dalam koagulasi.

Signifikansi

Fenomena koagulasi adalah fenomena fisiologis yang penting karena ianya mencegah perdarahan berterusan. Bila perdarahan terjadi, darah mengumpal; dan kebocoran atau perdarahan pembuluh darah diblokir oleh bekuan darah. Pembentukkan bekuan ini, mengkompresi pembuluh darah dan pendarahan berhenti.

Mekanisme

Koagulasi darah adalah proses yang rumit di mana sekitar 13 faktor koagulasi yang terlibat. Semua faktor ini adalah protein darah atau turunannya. Bahkan jika ada salah satu faktor yang rusak, seluruh proses pembekuan terganggu menyebabkan haemorrhage.

Mekanisme pembekuan dimulai dengan rauma jaringan atau trauma blood. Di dalam setiap kasus ini mengarah kepada pembentukan activator protrombin yang menyebabkan konversi protrombin ke trombin. Ada dua jalur pembentukan aktivator protrombin.

i. Jalur ekstrinsik

Ini dimulai dengan trauma pada dinding pembuluh darah atau jaringan di luar pembuluh darah.

ii. Jalur intrinsik

Ini dimulai dengan trauma pada darah itu sendiri

Dalam kedua jalur ini, faktor pembekuan darah yang berbeda memainkan peran penting. Davie dan Ratnoff (1965) telah mengusulkan hipotesis untuk menjelaskan peristiwa yang terjadi dalam proses koagulasi. Dimana sebagai Macfarlane telah mengusulkan skema koagulasi disebut proses kaskade atau kaskade enzim yang berarti proses yang berurutan.

Faktor pembekuan darah ada dalam bentuk tidak aktif dan aktif. Setiap enzim ini asalnya ada dalam darah dan dalam bentuk tidak aktif ketika tiada luka. Namun, akan diaktifkan secara berurutan jika ada luka, sampai akhirnya aktivator protrombin terbentuk.

13 Faktor-faktor Pembekuan Darah

I. Fibrinogen

II. Protrombin

III. Tromboplastin (factor jaringan)
IV. Ca2+
V. Faktor stabil = Proaselerin = Globulin Accelerator
VI. (faktor VI tidak bisa dibuktikan) – tidak ada
VII. Faktor stabil = Prokonvertin (SPCA : Serum Prothrombin Conversion Accelerator)
VIII. AHG (faktor anti-hemophilic globulin)
IX. PTC – Plasma Thromboplastin Component (Chrismas Factor)
X. Faktor Stuart Power
XI. PTA - Plasma Thromboplastin Antecedent
XII. Faktor Hageman
XIII. Faktor Laki Lorand (LLF) = Fibrin Stabilising Factor (FSF)/ Fibrinoligase

Gambar 1: Mekanisme Pembekuan Darah

Sumber: Shier Hole's Human Anatomy Physiology 12th ed.

Mekanisme Ekstrinsik

Faktor-faktor yang terlibat (III, VII, X dan V) untuk pembentukan activator prothrombin.

1. Ini dimulai dengan trauma pada pembuluh darah atau jaringan di luar pembuluh darah. Ia melepaskan faktor jaringan (faktor III) dan fosfolipid jaringan dan proses pembekuan dimulai.
2. Faktor jaringan bereaksi dengan faktor pembekuan darah, VII dan mengaktifkannya.
3. Faktor VII aktif dengan kehadiran Ca²⁺ dan fosfolipid jaringan bertindak pada faktor X dan mengaktifkannya.
4. Faktor X aktif bertindak pada faktor V dan mengaktifkannya.
5. Faktor X aktif bereaksi dengan fosfolipid jaringan, faktor V aktif dan Ca²⁺. Hal ini akan membentuk kompleks yang disebut aktivator protrombin.
6. Aktivator prothrombin mengkonversi protrombin ke trombin bawah pengaruh Ca²⁺.
7. Trombin bekerja pada fibrinogen dan mengkonversi ia ke monomer fibrin.
8. Monomer fibrin mengalami polimerisasi dengan monomer fibrin lain dan membentuk benang fibrin panjang yang membentuk retikulum bekuan darah.
9. Pada bekuan pertama adalah lemah tapi kemudian dengan bantuan faktor stabilisasi fibrin aktif (faktor XIII) bekuan menjadi kuat.
10. Leukosit dan sel darah merah terjebak ke retikulum bekuan darah.
11. Gumpalan bekuan darah melekat pada permukaan yang rusak dari pembuluh darah dan dengan demikian mencegah kehilangan darah.
12. Retraksi bekuan setelah pembentukan bekuan, volume gumpalan menurun, ini disebut sebagai trombosit gumpalan retraksi diperlukan untuk retraksi gumpalan. Yang mengandungi protein kontraktil, Thrombosthenin, yang berkontraksi dan mengurangi volume bekuan darah. Setelah itu, cairan bening dipisahkan dari gumpalan, disebut sebagai serum.

Mekanisme Intrinsik

Dimulai dengan cedera pada darah itu sendiri dan berlanjut dengan faktor-faktor berikut (III, XII, XI, IX, VIII, X dan V)

1. Trauma darah mengubah dua faktor pembekuan penting dalam darah yaitu faktor XII dan fosfolipid trombosit (faktor III).
2. Ketika faktor XII berkontak dengan kolagen di luar pembuluh darah, ianya akan diaktifkan dan bertindak sebagai enzim untuk aktivasi faktor XI.
3. Trombosit yang rusak melekat pada permukaan pembuluh darah dan melepaskan fosfolipid trombosit (faktor III).
4. Faktor XII aktif bertindak sebagai enzim pada faktor XI yaitu Plasma Thromboplastin Antecedent (PTA-Factor) dan mengaktifkannya.
5. Faktor XI aktif bertindak enzimatis pada faktor IX (Christmas factor) dan mengaktifkannya dengan kehadiran Ca²⁺ (Ca²⁺ harus ada).
6. Faktor IX aktif mengaktifkan faktor VIII (factor anti-haemophilic) dengan kehadiran Ca²⁺.
7. Faktor IX aktif, faktor VIII aktif dan fosfolipid trombosit, mengaktifkan faktor X.
8. Faktor X aktif bertindak enzimatis pada Faktor V (Proaccelarin) dan mengaktifkannya dengan kehadiran Ca²⁺ (Ca²⁺ harus ada).
9. Faktor V aktif, faktor X aktif, trombosit fosfolipid dan Ca²⁺ membentuk kompleks yang disebut aktivator protrombin. Aktivator prothrombin akan mengkonversi protrombin ke trombin bawah pengaruh Ca²⁺.
10. Trombin bekerja pada fibrinogen dan mengkonversi ia ke monomer fibrin
11. Monomer fibrin mengalami polimerisasi dengan monomer fibrin lain dan membentuk benang fibrin panjang yang membentuk retikulum bekuan darah.
12. Pada bekuan pertama adalah lemah tapi kemudian dengan bantuan faktor stabilisasi fibrin aktif (faktor XIII), bekuan menjadi kuat.
13. Leukosit dan sel darah merah terjebak ke retikulum bekuan darah.
14. Gumpalan melekat pada permukaan yang rusak dari pembuluh darah dan dengan demikian mencegah kehilangan darah.

Kegagalan Mekanisme Pembekuan

Darah gagal menggumpal karena kelainan berikut: -

1. Kurangnya Fibrinogen yaitu Faktor I

Darah gagal menggumpal karena tidak adanya protein Fibrinogen. Dalam penyakit  kongenital fibrinogen berlaku kekurangan pada fibrinogen darah yang menyebabkan fibrinogenopenia. Kondisi tersebut juga terjadi pada kehamilan abnormal.

2. Kurang Produksi Prothrombin atau Faktor II

Protrombin diproduksi di hati sehingga pada penyakit hati seperti sirosis hati, kanker hati berlaku kekurangan sintesis protrombin di hati. Vitamin K membantu dalam pembentukan protrombin di dalam hati. Dan ianya diserap dari usus kecil dengan kehadiran garam empedu. Pada penyakit hati seperti jaundice obstruktif, sirosis hati, dll, sekresi garam empedu terganggu dan tidak adanya garam empedu menyebabkan Vitamin K tidak diabsorbsi ke hati. Oleh karena sintesis protrombin dan proaccelarin yaitu Faktor V menurun, pembekuan dipengaruhi atau terganggu.

3. Kurang faktor anti-haemophilic yaitu Faktor VIII (Hemofilia A)

Karena kurangnya faktor antihaemophilic - Faktor VIII (Hemofilia A) dalam darah, seseorang, orang tersebut menderita hemophilia, penyakit di mana darah gagal untuk membeku. Hemofilia adalah penyakit keturunan yang terjadi pada laki-laki, tetapi ditularkan melalui perempuan (carrier). Pada penyakit ini waktu pembekuan tidak normal (berkepanjangan). Pasien menunjukkan kecenderungan untuk berdarah. Orang Haemophilic meninggal muda karena perdarahan berulang  atau pendarahan tidak berhenti.

4. Kekurangan Faktor V, VII, IX (Hemofilia B), XI (Hemofilia C)

Karena kekurangan Faktor V, VII, IX (Hemofilia B) XI (Hemofilia C), penderita menunjukkan pseudohaemophilia dan mempunyai kecenderungan untuk berdarah.

5. Trombositopenia

Trombositopenia berarti jumlah trombosit yang sangat rendah dalam sistem peredaran darah. Darah gagal untuk mengumpal. Perdarahan terjadi dari kapiler kecil sehingga ada perdarahan di seluruh tubuh. Orang menampilkan tanda thrombocytic purpura.

Trombosit penting dalam memperbaiki kapiler kecil. Ia ber-agregasi dan memberhentikan perdarahan kecil pembuluh. Hitungan normal trombosit 150000-450000 mm³. Apabila turun di bawah 50000 mm3., Pembekuan darah dipengaruhi (terganggu).

5. Kekurangan vitamin K

Vitamin K diperlukan untuk beberapa tahap peralihan dalam pembentukan faktor-faktor pembekuan darah. Ianya disintesis berterusan dalam saluran pencernaan oleh bakteri dan diserap ke dalam darah bersama dengan lemak. Kekurangan vitamin K terjadi karena penyerapan lemak yang buruk dalam salur pencernaan. Pada penderita penyakit hati, produksi empedu menurun maka pencernaan lemak dipengaruhi dan seterusnya mempengaruhi penyerapan vitamin K.

Antikoagulan

Zat yang mencegah pembekuan darah yang disebut sebagai antikoagulan.

Richard Lewshan menemukan antikoagulan pada tahun 1914. Ditemukan bahwa, darah tetap dalam keadaan cairan bila dicampur dengan larutan sitrat. Hal ini menyebabkan pembukaan bank darah selama perang dunia pertama.

Ada empat jenis zat yang mencegah pembekuan darah. Ini adalah:

1. Antikoagulan alami

2. Antikoagulan yang digunakan di bank darah (A.C.D. dan C.P.D.)

3. Antikoagulan digunakan di laboratorium

4. Antikoagulan untuk terapi

Antikoagulan alami hadir di dalam tubuh, ianya membuat darah dalam keadaan cairan di dalam pembuluh.

# Catatan tambahan kuliah biokim pembekuan darah

• Fibrin berlebihan menyebabkan gangguan local –> aktivasi fibrinolysis
• F 3, 5 dan 8 adalah co-faktor
• Ca²⁺ ada dua fungsi : (1) menstabilkan enzim atau activator biasa, (2) sebagai co-faktor
• Fibrinogen bukan co-faktor tetapi substrate
• Vitamin K sebagai co-enzim faktor 2, 7, 9 dan 10. Memerlukan GLA.
• Senyawa GLA lebih stabil jika ada vitamin K
• Vitamin K yang berfungsi sebagai co-enzim dalam bentuk yang teroksidasi, bentuk normal-tereduksi. Vitamin K teroksidasi dan ditukar ke bentuk tereduksi dengan enzim K-reduktase, untuk digunakan lagi.
• Untuk faktor 11 dan 13, vitamin  K  hanyalah sebagai activator biasa
• Faktor 5, 8, Ca²⁺ dan fosfolipid diperlukan untuk aktivasi thrombin
• Keadaan tidak ada luka (normal) – semua faktor ada dalam darah tetapi dalam bentuk tidak aktif
• Semua faktor diproduksi di hati
• Streptokinase mengaktifkan enzim
• Fibrin dimer merupakan produk fibrinolisis. Fibrinolisis meningkat, jumlah fibrin dimer juga meningkat
• Jumlah fibrin dimer digunakan dalam tes lab untuk menentukan kadar fibrinolisis dalam tubuh
• Antitrombin III : biasanya hadir dalam darah. Antithrombin III menghambat aktivasi faktor IX, X, XI, dan XII dengan mengikat tempat aktif pada faktor tersebut. Tindakan Antithrombin III difasilitasi oleh heparin. Defisiensi senyawa ini bisa menyebabkan trombosis vena.
• Sistem fibrinolitik : ada di dalam tubuh yang menyebabkan lisis pada gumpalan darah. Gumpalan kecil segera di lisis dengan sistem ini. Plasminogen mengendap dengan fibrin sebagai plasmin. Ketika diaktifkan, plasmin dalam pembekuan mencerna fibrin menjadi fragmen larut dan melarutkan gumpalan.
• Heparin : Untuk mempertahankan darah dalam keadaan cairan dalam pembuluh darah. Ia adalah antikoagulan yang kuat tetapi memiliki durasi kegiatan  yang singkat. Ia disekresikan oleh sel basofil atau sel mast. Sel-sel ini mengandung granular yang seharusnya menjadi cikal bakal heparin. Heparin membantu untuk mempertahankan fluiditas normal darah. Ini menghambat transformasi protrombin ke trombin.
• Warfarin (coumadin) adalah antikoagulan yang biasa digunakan dalam pencegahan trombosis dan tromboemboli, pembentukan bekuan darah di pembuluh darah dan migrasi mereka ke tempat lain di dalam tubuh. Ia mengurangi pembekuan darah dengan menghambat enzim vitamin K reduktase, enzim yang mendaur ulang vitamin K yang teroksidasi.